Skam har et koncept med at skifte hovedperson fra sæson til sæson. I 1. sæson følger vi Eva og hendes forhold til kæresten Jonas. Eva har i starten af serien ikke nogle veninder og hænger kun ud med Jonas. Hun har ikke længere kontakt til sine bedste barndomsveninde, Ingrid, og i løbet af første sæson kommer det frem, at deres venskab er ophørt, da Eva tog Jonas fra Ingrid. Jonas opfordrer Eva til at finde nogle nye veninder og det bliver starten på pigegruppen bestående af Eva, Noora, Sane, Chris og Vilde.  

I 2. sæson følger vi Noora og hendes forhold til 3.g'eren William. William er det, de kalder fuckboy, som betyder, at man har travlt med piger og ikke kan holde sig til en. William er også vant til, at han kan få lige det, han vil have, da alle pigerne syne,s han er mega lækker og vil gøre alt for at blive hans kæreste. Da han møder Noora, er hun den første pige, der afviser ham og sætter ham på plads med sine ligefremme holdninger. William bliver fascineret af Nooras modstand mod ham, og kampen om at vinde Nooras hjerte sættes i gang.

I 3. sæson bevæger serien sig lidt væk fra pigegruppen, og hovedpersonen bliver drengen Isak, som også går på Hartvig Nissens Skole, og som har været biperson i sæson 1 og 2. Isak springer ud som homoseksuel  og bliver kærester med  Even. Begge drenge har i starten af sæson 3 kærester af modsatte køn.

Der bliver diskuteret en del på de sociale medier, hvem der skal være hovedpersonen i sæson 4. Seerne har medbestemmelse i det, og som det ser ud til lige nu, bliver det Sana. Sana er en muslimsk pige, og hun har været med i serien fra sæson 1. Karakteren Sana er skabt ud fra et ønske om, at det skulle være en muslimsk karakter, som både var selvstændig, stærk og religiøs på samme tid.